Implementation of a stream sampler for real-time blend uniformity monitoring using near-infrared and raman spectroscopy

Abstract

This work describes the advancements of the implementation of the stream sampler along with Process Analytical Technology (PAT) for real-time monitoring of blend uniformity in batch and continuous manufacturing processes of tablets. This work describes two different stream sampler implementations. The first one (Chapter 2) describes the first implementation of the Raman spectrometer in the stream sampler to monitor low drug concentration in poor flowability powder blends. Raman spectra were continuously acquired as the powder blends flowed through the stream. A calibration model was developed to quantify caffeine concentration from 1.50 to 4.50% w/w. Caffeine concentration was predicted for the test set blends with a root mean square error of prediction of 0.21% w/w and a low bias of -0.03% w/w. The results showed the ability of the Raman spectrometer coupled with the stream sampler to monitor low drug concentration for poor flowability blends. The Second (Chapter 3) presents the implementation of the stream sampler device to develop a NIR calibration model for blend uniformity monitoring in a continuous manufacturing mixing process. Feeding and mixing characterizations were performed for three loss-in-weight feeders and a commercial continuous mixer to prepare powder blends of 2.5 – 7.5% w/w ibuprofen DC 85 W with a total throughput of 33 kg/h. The NIR spectral acquisition was performed after the mixing stage using a stream sampler device for flowing powders. A partial least squares regression (PLS-R) model was performed and evaluated, yielding a root-mean-square error of prediction (RMSEP) of 0.39% w/w and a bias of 0.05% w/w. Results demonstrated the promising capacity of the stream sampler coupled to a NIR probe to be implemented within continuous manufacturing processes for the real-time determination of API concentration. This study contributes to a better understanding of the analysis of Raman spectra obtained through the use of the stream sampler. Furthermore, this thesis provides insights into the implementation of the stream sampler to perform a mixing characterization to find the adequate blending speed in a continuous manufacturing process. The outcomes of this research can be used to integrate, characterize, and optimize the stream sampler for blend uniformity monitoring, whether in batch or a continuous manufacturing process.

Esta tesis de maestría describe los avances en la implementación del muestreador de flujo junto con la tecnología analítica de procesos para la monitorización en tiempo real de la uniformidad de la mezcla en procesos de fabricación de tabletas por lotes y continuos. Este trabajo describe dos implementaciones diferentes del muestreador de flujo. La primera (Capítulo 2) describe la primera implementación del espectrómetro Raman en el muestreador de flujo para monitorizar la baja concentración de fármaco en mezclas de polvo. Los espectros Raman se adquirieron continuamente a medida que las mezclas de polvos fluían a través del muestreador de flujo. Se desarrolló un modelo de calibración para cuantificar la concentración de cafeína de 1,50 a 4,50% en peso. Se predijo la concentración de cafeína para las mezclas del conjunto de prueba con un error cuadrático medio de predicción de 0,21% p/p y un sesgo bajo de -0,03% p/p. Los resultados mostraron la capacidad del espectrómetro Raman acoplado con el muestreador de flujo para controlar la baja concentración de fármaco. El segundo (Capítulo 3) presenta la implementación del dispositivo de muestreo de flujo para desarrollar un modelo de calibración NIR para la monitorización de la uniformidad de la mezcla en un proceso de mezclado de fabricación continua. Se realizaron caracterizaciones de alimentación y mezclado para tres alimentadores y un mezclador continuo para preparar mezclas en polvo de 2,5 - 7,5% p/p de ibuprofeno DC 85 W con un rendimiento total de 33 kg/h. La adquisición espectral NIR se realizó después de la etapa de mezclado. Se realizó y evaluó un modelo de regresión por mínimos cuadrados parciales, que arrojó un error cuadrático medio de predicción (RMSEP) del 0,39% p/p y un sesgo del 0,05% p/p. Los resultados demostraron la prometedora capacidad del muestreador de flujo acoplado a una sonda NIR para ser implementado en procesos de fabricación continua para la determinación en tiempo real de la concentración de API. Este estudio contribuye a una mejor comprensión del análisis de los espectros Raman obtenidos mediante el uso del muestreador de flujo. Además, esta tesis proporciona información sobre la implementación del muestreador de flujo para realizar una caracterización de la mezcla con el fin de encontrar la velocidad de mezcla adecuada en un proceso de fabricación continuo. Los resultados de esta tesis de máster pueden utilizarse para integrar, caracterizar y optimizar el muestreador de flujo para la supervisión de la uniformidad de la mezcla, ya sea en un proceso de fabricación por lotes o continuo.