Filaggrin loss of function mutations in the Puerto Rican population and their prevalence in patients with ichthyosis vulgaris, atopic dermatitis, asthma, and allergies

Abstract

FLG mutations R501X, R2447X and 2282del4 have been associated with European populations, and in admixed populations with European ancestry. All of them were identified in Puerto Rico in the 1000 Genomes Project, along with Q3818X, of African ancestry. Population genetic data for these mutations outside of the 1000 Genomes Project was unknown for the island and this study aimed to establish their allele frequencies in the general population and affected population. TaqMan genotyping using rtPCR was employed and 1440 samples from 70 municipalities were genotyped. Results showed higher allele frequency only for R501X when compared to the frequencies of the 1000 Genomes Project, suggesting broader prevalence, and supported by a significant p-value less than 0.05. DNA samples from Puerto Rican patients with atopic dermatitis (AD), ichthyosis vulgaris (IV), child-onset asthma (COA), adult-onset asthma (AOA) and related allergies (RA) were collected. Results showed that for each condition, patients with any of the four filaggrin mutations ranged from 16.67% to 58.49% (except diagnosed IV patients, 100%). Geographic FLG mutations distributions were mapped, and patterns with Puerto Rico's genomics ancestry were observed for European origin FLG mutations. R501X showed significant association with diagnosed IV and RA. The mutation 2282del4 was significantly common among COA and RA patients, while R2447X showed significant values in AD, undiagnosed IV and RA patients. Mutation Q3818X varied across groups but was significantly prevalent in AD (diagnosed and undiagnosed) and RA patients. As expected, no FLG mutation in this study was significantly associated with AOA. Spearman’s correlations showed moderate association of pineapple allergy to R501X; as well, pepper allergy with R2447X in Puerto Rican patients. These insights emphasize the contribution of FLG mutations to the prevalence of dermatological and allergic conditions in Puerto Rico and underscore the value of genetic research in admixed populations.

Las mutaciones del gen FLG R501X, R2447X y 2282del4 se han asociado a poblaciones europeas y a poblaciones mixtas con ascendencia europea. Todas ellas se identificaron en Puerto Rico en el Proyecto 1000 Genomas, junto con la mutación Q3818X, de ascendencia africana. Los datos genéticos poblacionales para estas mutaciones fuera del Proyecto 1000 Genomas eran desconocidos para la isla y este estudio pretendía establecer sus frecuencias alélicas en la población general y en la población afectada. Se empleó el genotipado TaqMan mediante rtPCR y se genotiparon 1440 muestras de 70 municipios. Los resultados mostraron una mayor frecuencia alélica sólo para R501X en comparación con las frecuencias del Proyecto 1000 Genomas, sugiriendo una prevalencia más amplia, y apoyada por un valor p significativo inferior a 0.05. Se recogieron muestras de ADN de pacientes puertorriqueños con dermatitis atópica (DA), ictiosis vulgar (IV), asma de inicio infantil (AIC), asma de inicio adulto (AEA) y alergias relacionadas (AR). Los resultados mostraron que, para cada afección, los pacientes con alguna de las cuatro mutaciones de la filagrina oscilaban entre el 16.67% y el 58.49% (excepto los pacientes diagnosticados de IV, el 100%). Se mapearon las distribuciones geográficas de las mutaciones FLG, y se observaron patrones con la ascendencia genómica de Puerto Rico para las mutaciones FLG de origen europeo. R501X mostró una asociación significativa con el diagnóstico de IV y AR. La mutación 2282del4 fue significativamente común entre pacientes con COA y AR, mientras que R2447X mostró valores significativos en pacientes con DA, IV no diagnosticada y AR. La mutación Q3818X varió entre grupos, pero fue significativamente prevalente en pacientes con DA (diagnosticada y no diagnosticada) y AR. Como era de esperar, ninguna mutación FLG de este estudio se asoció significativamente con la AEA. Las correlaciones de Spearman mostraron una asociación moderada de la alergia a la piña con R501X, así como de la alergia a la pimienta con R2447X en pacientes puertorriqueños. Estos datos enfatizan la contribución de las mutaciones FLG a la prevalencia de afecciones dermatológicas y alérgicas en Puerto Rico y subrayan el valor de la investigación genética en poblaciones mixtas.