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Synthesis of Peripheral Benzodiazepine Receptor ligand-platinum complex
Cortés Salvá, Michelle
Cortés Salvá, Michelle
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Abstract
The Peripheral Benzodiazepine Receptor (PBR) is located on the outer membrane of mitochondria, and has been found to be in higher density in cancer cells when compared to normal cells. The ligand of the Periferal Benzodiazepine Receptor, which is a specific molecular carrier ligand, could be used to carry the anticancer drug to the target organ. This should result in a higher bioaccumulation of the cytotoxic drug in the cancerous tissue and, as a consequence, reduced toxicity to normal cells. We choose platinum as the cytotoxic agent, since it is widely known that platinum complexes are used as chemotherapeutic agents covalently bound to the mitochondrial DNA in the N-7 position of guanine. The use of PBR ligand-platinum complexes (PBR-Pt) as target drugs is one of the alternatives to minimize the secondary effects and enhance selectivity on human cancer cells. In the present study, a ligand PBR —platinum complex (PBR-Pt) was synthesized by coupling 7-chloro-5-(1-methyl-2-imidazolyl)-1-methyl-1,4-benzo-diazepine-2-one with K₂PtCl₄ with a 62% yield. The key intermediate for this synthesis is 2-amino-5-chlorophenyl-2-(1-methylimidazolyl) ketone. This compound was prepared simply and efficiently in a “one-pot” reaction using 2-amino-5-chlorobenzoic acid and four equivalents of 1-methyl-2-lithiumimidazole. This method afforded the desired ketone in 92% yield. The target benzodiazepine is obtained from the corresponding ketone in three steps in an overall yield of 70%. The spectroscopic data of the intermediates and the target compounds are included. The elemental analyses of these compounds are within the accepted difference of ± 0.4% showing evidence of the high purity obtained.
El Receptor de las Benzodiazepinas Periferales (PBR) está localizado en la parte externa de la membrana de la mitocondria, y se ha encontrado en mayor densidad en las células cancerosas comparado con las células normales. El ligando del Receptor de Benzodiazepinas Periferales, el cual es utilizado como cargador molecular, puede ser útil para transportar la droga anticancer al órgano específico. Esto resultará en mayor bioacumulación de la droga citotóxica en el tejido canceroso, y como consecuencia, una reducción en toxicidad en las células normales. Nosotros escogimos platino como el agente citotóxico ya que es bien conocido que los complejos de platino son usados como agentes quemoterapéuticos, covalentemente enlazados al DNA mitocondrial en la posición N-7 de guanina. El uso de complejo ligando PBR ―platino (PBR-Pt) como droga blanco es una de las alternativas para minimizar los efectos secundarios y aumentar la selectividad en las células cancerosas humanas. En el presente estudio, un complejo ligando PBR ―platino (PBR-Pt) fue sintetizado uniendo a 7-cloro-5-(1-metil-2-imidazolil)-1-metil-1,4-benzodiazepin-2-ona con K₂PtCl₄ con un 62% de rendimiento. El intermediario clave para esta síntesis es 2-amino-5-clorofenil-2-(1-metilimidazolil) cetona. Este compuesto fue preparado simple y eficientemente utilizando el ácido 2-amino-5-clorobenzoico y cuatro equivalentes de 1-metil-2-litioimidazol. Este método produjo la cetona deseada en un 92% de rendimiento. La benzodiazepina blanco se obtuvo de la cetona en tres pasos con un 70% rendimiento total. La data espectroscópica de los intermediarios y del PBR—Pt están incluidos. Los análisis elementales de los compuestos se encuentran en el rango aceptado de ± 0.4% mostrando evidencia de la alta pureza obtenida.
El Receptor de las Benzodiazepinas Periferales (PBR) está localizado en la parte externa de la membrana de la mitocondria, y se ha encontrado en mayor densidad en las células cancerosas comparado con las células normales. El ligando del Receptor de Benzodiazepinas Periferales, el cual es utilizado como cargador molecular, puede ser útil para transportar la droga anticancer al órgano específico. Esto resultará en mayor bioacumulación de la droga citotóxica en el tejido canceroso, y como consecuencia, una reducción en toxicidad en las células normales. Nosotros escogimos platino como el agente citotóxico ya que es bien conocido que los complejos de platino son usados como agentes quemoterapéuticos, covalentemente enlazados al DNA mitocondrial en la posición N-7 de guanina. El uso de complejo ligando PBR ―platino (PBR-Pt) como droga blanco es una de las alternativas para minimizar los efectos secundarios y aumentar la selectividad en las células cancerosas humanas. En el presente estudio, un complejo ligando PBR ―platino (PBR-Pt) fue sintetizado uniendo a 7-cloro-5-(1-metil-2-imidazolil)-1-metil-1,4-benzodiazepin-2-ona con K₂PtCl₄ con un 62% de rendimiento. El intermediario clave para esta síntesis es 2-amino-5-clorofenil-2-(1-metilimidazolil) cetona. Este compuesto fue preparado simple y eficientemente utilizando el ácido 2-amino-5-clorobenzoico y cuatro equivalentes de 1-metil-2-litioimidazol. Este método produjo la cetona deseada en un 92% de rendimiento. La benzodiazepina blanco se obtuvo de la cetona en tres pasos con un 70% rendimiento total. La data espectroscópica de los intermediarios y del PBR—Pt están incluidos. Los análisis elementales de los compuestos se encuentran en el rango aceptado de ± 0.4% mostrando evidencia de la alta pureza obtenida.
Description
Date
2005