Biological signaling pathways and potential mathematical network representations: Biological discovery through optimization

Abstract

Establishing the role that different genes play in the development of cancer is a daunting task. A step towards this end is the detection of genes that are important in the illness from high-throughput biological experiments. Furthermore, it is safe to say that even with a list of potentially important genes it is highly unlikely that these show expression changes independently. A biological signaling pathway is a more plausible underlying mechanism as favored in the literature. This thesis attempts to build a mathematical network problem through the analysis of microarray experiments. A pre-selection of genes is carried out with a multiple criteria optimization framework previously published by our research group [1]. Afterwards, network optimization methods Traveling Salesperson Problem and Minimum Spanning Tree are proposed to identify potential signaling pathways via the most correlated path among the genes of interest. A case study with lung cancer was conducted where our methodology identified 11 potential biomarkers genes and optimal pathway solutions maximizing correlations between them. Additionally a meta-analysis was undertaken for lung cancer obtaining several gene relationships that may play a key role when smoking habits are taken in consideration. Biological evidencing is provided to assess the effectiveness of the proposed methods.

Establecer el papel que diferentes genes juegan en el desarrollo del cáncer es una tarea de gran proporción. Un paso hacia este objetivo es la detección de genes que son importantes en el desarrollo de una enfermedad a partir de experimentos biológicos de alto rendimiento. Es seguro expresar que incluso con una lista de genes potencialmente importantes es poco probable que estos muestran cambios de expresión de forma aislada. Una vía de señalización biológica es un mecanismo subyacente más convincente como es favorecido en la literatura. Esta tesis involucra el análisis experimentos de micro-arreglos para construir un problema de red matemática que modele una ruta de señalización altamente probable. Una pre-selección de genes se lleva a cabo con un marco de optimización de múltiples criterios publicados previamente desarrollado por nuestro grupo de investigación [1]. Posteriormente se emplean métodos de optimización de redes como el problema del agente viajero (traveling salesperson problem) y árbol recubierto mínimo (minimum spanning tree) para identificar potenciales vías de señalización vía la ruta más correlacionada entre genes de interés. Un caso de estudio es realizado con cáncer de pulmón donde nuestra metodología fue capaz de identificar 11 biomarcadores potenciales y soluciones de rutas óptimas maximizando las correlaciones entre dichos genes. Adicionalmente se llevó a cabo una meta-análisis en cáncer de pulmón obteniendo relaciones de genes que pueden jugar un rol clave cuando se consideran hábitos de fumar. Se proveyó evidencia biológica para evaluar la efectividad de los métodos propuestos.