Effect of initial formulation conditions, process parameters and equipment design on wet granulation

Abstract

Ease of administration and handling are some of the reasons to keep solid oral dosage forms as the presentation of predilection for today’s medicines. Today, pharmaceutical companies are looking for more efficient processes that could be fully understood and predicted based on initial formulation conditions and process parameters. In regards to this, wet granulation has been identified as one of the less understood and most unrepeatable processes during tablet manufacturing. But, currently most of the proposed models based on the Population Balance Equation (PBE) are empirical or semi-empirical, since not all factors are considered in the agglomeration kernels used and fundamental concepts are not always well understood to properly select the kernels that better describe the process. For these reasons, this dissertation aimed to provide a fundamental and practical understanding focused on the high shear wet granulation process on evaluating the effect on the final granule size of process parameters such as impeller speed and wet massing time, equipment design such as the impeller angle blade and initial formulation conditions such as the use of lubricated formulations. It also, combined the use of a statistical approach that revealed that all factors studied had some influence on the granule size obtained but also demonstrated that the factors studied did not completely explain the variability observed in the particle size distribution obtained by sieving tests, thus suggesting that there are some other uncontrolled factors not taken into consideration that are affecting the process. Since, most regulatory agencies and pharmaceutical industries are promoting the use of continuous processes due to its many advantages, this study also extended the same approach used in batch granulation to a continuous mixer that was modified to be used as a continuous granulator. The objective was to evaluate the effect of the granulator speed and the use of lubricated formulations on the size of the granules. In both cases, i.e. high shear wet granulation and continuous wet granulation, it was observed that lumps are controlled by the kinetic energy imparted to the particles during collisions and by the lubricant concentration which is directly related to the hydrophobicity of the formulation that impacts the binder distribution, confirming that the mechanisms behind the granule growth behavior does not change. In general, the proposed equipment was successfully used to conduct continuous wet granulation providing a simpler system than a continuous twin screw granulator which is the preferred system used in recent studies in this area.

La facilidad de administración y el manejo son algunas de las razones para mantener las formas sólidas orales como la presentación de predilección en la medicina actual. Hoy, las compañías farmacéuticas están buscando procesos más eficientes que puedan ser completamente entendidos y predichos basado en las condiciones iniciales de la formulación y los parámetros de proceso. En relación a esto, la granulación húmeda ha sido identificada como uno de los procesos menos entendidos y más irrepetibles de la manufactura de tabletas. Actualmente, la mayoría de los modelos propuestos basados en el modelo de la ecuación del balance de población son empíricos o semi empíricos dado que no todos los factores son considerados en las ecuaciones fundamentales de aglomeración y los fundamentos no son bien entendidos para la selección apropiada de esas ecuaciones que mejor describan el proceso. Por estas razones, esta disertación tiene como objetivo proveer un entendimiento fundamental y práctico enfocado en el proceso de granulación húmeda de alto esfuerzo evaluando el efecto de los parámetros de proceso como la velocidad del agitador y el tiempo de granulación, el diseño del equipo como el ángulo del aspa y las condiciones iniciales de la formulación como el uso de formulaciones lubricadas. Este también, combinó el uso de un enfoque estadístico que reveló que todos los factores tuvieron una influencia en el tamaño del gránulo, pero también demostró que los factores estudiados no explican por completo la variabilidad observada en la distribución del tamaño de partícula obtenida por la prueba de tamizado, sugiriendo que algunos factores no controlados no fueron tomados en consideración y que están afectando el proceso. Dado que la mayoría de la agencias regulatorias e industrias farmacéuticas están promoviendo el uso de procesos continuos debido a sus grandes ventajas, este estudio extendió el mismo enfoque utilizado en granulación por tanda a un mezclador continuo que fue modificado para ser utilizado como un granulador continuo. El objetivo fue evaluar el efecto de la velocidad del granulador y el uso de formulaciones lubricadas sobre el tamaño de los gránulos. En ambos casos, la granulación húmeda de alto esfuerzo y la granulación húmeda continua, se observó que el tamaño de los grumos es controlado por la energía cinética impartida a las partículas durante la colisión y por la concentración del lubricante que está relacionada a la hidrofobicidad de la formulación que impacta la distribución del agente aglutinante, confirmando que los mecanismos detrás del crecimiento del gránulo no cambian. En general, el quipo propuesto fue usado exitosamente para conducir granulación húmeda continúa proveyendo un sistema más simple que el granulador continuo de tornillo doble, el cual es el sistema de predilección en los estudios recientes en esta área.