Synthesis, characterization, cytotoxic studies of [(η5-C5H5)2Mo (thionucleobase/thionucleoside)]Cl complexes on cancer cell lines and their interaction with human serum albumin

Abstract

Molybdenocene dichloride like some other metallocene dihalides Cp2MX2 (M = Ti, V, Nb, Mo and X = halides) have shown high antiproliferative properties against a wide range of murine and human tumors. They also exhibit less toxic side effects than platinum antitumor agents. In this work we present the synthesis of four complexes of molybdenocene at physiological pH in aqueous medium. The complexes [(η5-C5H5)2Mo(L)]Cl (L=6-mercaptopurine , 6-mercaptopurine ribose, (-)-2-amino-6-mercaptopurine and (-)-2-amino-6-mercaptopurine ribose) were characterized by FT-IR, NMR, MS and elemental analysis. The synthesized, characterized and purified complexes were interacted with Human Serum Albumin (HSA), a 66.5 kDa protein with an impressive array of binding sites capable of binding a wide variety of ligands. The interaction between HSA with Cp2MoCl2 and [Cp2Mo(L)]Cl complexes was monitored by UV-Vis from 200 – 600 nm observing no new bands or isosbestic point and by NMR at 25 and 37ºC. Such interactions were not observed unlike to what was hypothesized by Harding et al. Cytotoxic studies were also performed on the four new molybdenocene derivatives on HT-29 colon cancer and MCF-7 breast cancer cell lines. These studies were compared to those carried out for molybdenocene dichloride. Complexes that contained ribose showed to be less active than those without ribose but all complexes proved to have more cytotoxic activity than molybdenocene dichloride in HT-29 colon cancer. In MCF-7 breast cancer, the addition of these bidentate ligands without a ribose group, improves the cytotoxic activity when compared to Cp2MoCl2. On the other hand the complexes with the ribose groups showed to be not active in MCF-7 cell line.

Dicloruro de molibdenoceno al igual que otros dihaluros de metalocenos Cp2MX2 (M = Ti, V, Nb, Mo and X = haluros) han demostrado propiedades antiproliferativas en contra de una amplia gama de tumores humanos y de ratas. También han demostrado menos efectos tóxicos secundarios en comparación con agentes antitumorales de platino. En éste trabajo presentamos la síntesis de cuatro complejos de molibdenoceno en un medio acuoso con pH fisiológico. Los complejos [(η5-C5H5)2Mo(L)]Cl (L=6-mercaptopurina , 6-mercaptopurina ribosa , (-)-2-amino-6-mercaptopurina y (-)-2-amino-6-mercaptopurina ribosa) fueron caracterizados por infrarrojo con transformada de Fourier (FT-IR, por sus siglas en inglés), Resonancia Magnética Nuclear (NMR, por sus siglas en inglés), Espectrometría de Masas (MS, por sus siglas en inglés) y Análisis Elemental. Los complejos sintetizados caracterizados y purificados fueron interactuados con Albúmina de Suero Humano (HSA, por sus siglas en inglés), una proteína de 66.5 kDa con una gama impresionante de sitios de enlazamiento la cual es capaz de enlazar una gran variedad de ligandos. La interacción entre HAS con los complejos Cp2MoCl2 y [Cp2Mo(L)]Cl fue monitoreada utilizando espectroscopía ultravioleta visible (UV-Vis) en la región de 200 – 600nm, donde no se observaron ningunas bandas nuevas o puntos isosbésticos como tampoco se observaron cambios en desplazamientos químicos en NMR a 25 y 37 ºC. Dichas interacciones no se observaron al contrario de lo que fue reportado por Harding et al. Estudios citotóxicos también se llevaron a cabo utilizando los cuatro complejos nuevos de derivados de molibdenoceno en la línea celular HT-29 del cáncer del colon y la línea celular MCF-7 del cáncer del ceno. Estos estudios se compararon con aquellos llevados a cabo con dicloruro de molibdenoceno. Los complejos que contenían ribosa demostraron ser menos activos en comparación con los que no contenían ribosa, pero todos los complejos probaron tener más actividad que dicloruro de molibdenoceno en la actividad citotóxica hacia la línea celular HT-29 del cáncer del colon. En la línea celular MCF-7 del cáncer del seno la adición de éstos ligandos bidentados sin el grupo ribosa mejoró la actividad citotóxica en comparación con Cp2MoCl2. Por el contrario los complejos con el grupo ribosa no demostraron tener actividad en la línea MCF-7.