Development of optimized therapeutic platforms for magnetic fluid hyperthermia in adjuvant cancer therapies

Abstract

Magnetic Fluid Hyperthermia (MFH) has a great potential as an adjuvant in cancer therapy, enhancing the effects of antineoplastic agents, sensitizing resistant cancers and reducing undesired side effects. When compared to other local hyperthermia approaches, non-specific heating is reduced with MFH since the heat is produced only when alternating magnetic fields are turned on. The clinical translation of MFH faces several challenges including nanoparticle low heat dissipation rates, limited cellular uptake of drugs and/or nanoparticles, and poor nanoparticle accumulation in tumors after intravenous injection. To tackle these challenges, the following hypotheses were proposed: (i) optimization of synthesis and peptization of magnetic nanoparticles will lead to increased heat dissipation rates; (ii) the use of low-intensity ultrasound will improve the cellular uptake of drugs and nanoparticles, potentiating the effects of MFH/drug combination therapies, and (iii) the intraperitoneal administration of nanoparticles will induce their uptake by mouse peritoneal macrophages and tumors. To test these hypotheses, systematic experimental designs were proposed to evaluate nanoparticle properties and their performance in vitro and in vivo. The coprecipitation synthesis and peptization of iron oxide nanoparticles were optimized, obtaining nanoparticles with remarkably high heat dissipation rates in liquid and solid matrices. Using an in vitro ovarian cancer model, increased cytotoxic profile of the drug 2-phenylethynesulfonamide was observed when lowintensity ultrasound was coupled to MFH/drug combination therapies. In vivo intraperitoneal administration of nanoparticles did not improve nanoparticle accumulation in subcutaneous breast cancer tumors, but significantly induced uptake by peritoneal macrophages which promoted accumulation in omental tissues. These results demonstrated that optimization of experimental methodologies was key to enhance nanoparticle properties, potentiating novel chemotherapeutic agents and fostering opportunities for improved nanoparticle delivery in vivo.

La hipertermia por fluidos magnéticos (MFH) tiene un inmenso potencial como coadyuvante en terapias para cáncer, mejorando los efectos de antineoplásicos, convirtiendo cánceres resistentes en sensibles, y reduciendo efectos secundarios indeseados. Comparada con otras formas de hipertermia local, el calentamiento no específico es reducido con MFH ya que el calor es producido solamente cuando los campos magnéticos externos son activados. La incorporación de MFH en la clínica enfrenta varios retos incluyendo bajas tasas de disipación de calor, limitada internalización de drogas y/o nanopartículas, y poca acumulación de nanopartículas en tumores luego de inyección intravenosa. Para aplacar estos retos, las siguientes hipótesis fueron propuestas; (i) la optimización de síntesis y peptización de nanopartículas magnéticas mejorará la liberación de calor; (ii) el uso de ultrasonido de baja intensidad mejorará la internalización de drogas y nanopartículas, potenciando los efectos de terapias combinadas de MFH/drogas, y (iii) la administración intraperitoneal de nanopartículas inducirá su internalización en macrófagos peritoneales de ratón y en tumores. Para probar estas hipótesis, diseños experimentales sistemáticos fueron propuestos para evaluar propiedades de nanopartículas y su desempeño in vitro e in vivo. La síntesis por co-precipitación y peptización fueron mejoradas, obteniendo nanopartículas con liberación de calor notablemente altas en preparaciones líquidas y sólidas. Usando un modelo de cáncer de ovario in vitro, se observó que el perfil citotóxico de la droga 2-feniletino sulfonamida (PES) aumentó cuando el ultrasonido de baja intensidad fue acoplado a terapias combinadas de MFH/droga. La administración intraperitoneal de nanopartículas in vivo no mejoró la acumulación de nanopartículas en tumores subcutáneos de cáncer de seno, pero indujo significativamente la internalización en macrófagos peritoneales, lo cual promovió la acumulación en tejidos del omentum. Estos resultados demostraron que la optimización de metodologías experimentales fue clave para mejorar propiedades de nanopartículas, potenciando agentes quimioterapéuticos novedosos y promoviendo oportunidades para la distribución mejorada de nanopartículas in vivo.