Technical feasibility study using a continuous mixing process and characterization of the stream sampler using DEM simulations

Abstract

This work investigates the transition from a traditional batch mixing process to a continuous mixing approach for pharmaceutical manufacturing, emphasizing the integration of advanced Process Analytical Technology (PAT). The study covers material characterization of excipients and active pharmaceutical ingredients (API), optimization of continuous mixing conditions, and real-time monitoring through a microNIR spectrometer with a Partial Least Squares (PLS) model. Material properties confirmed suitability for continuous mixing, demonstrating good flowability properties. Continuous system characterization focused on optimizing gravimetric feeders, mixer speed, and stream sampler parameters to ensure blend uniformity and consistent throughput, achieving an optimal mixer speed of 200 RPM and a stream sampler speed of 8.08 RPM, which supported a throughput of 35.5 kg/h. The PLS model yielded accurate API concentration predictions with low RMSEP, RSEP, and bias, indicating robust control of blend uniformity with an RSD below 0.72%. The stream sampler interface was further assessed through discrete element method (DEM) simulations, examining paddle wheel speed and particle cohesion energy effects on flow dynamics, mean residence time, and internal particle rearrangement. Results showed that higher paddle speed enhanced blend uniformity by reducing mass hold-up and particle fill time, while increased cohesion energy led to reduced flow efficiency and particle consolidation. The research group ended up with a tool capable of simulating possible scenarios, that will provide preliminary results and alternatives for sampling optimizations.

Este trabajo estudia la transición de un proceso de mezclado por lotes a uno continuo en la fabricación farmacéutica, integrando Tecnología Analítica de Procesos (PAT) avanzada. Se investigaron las propiedades físicas de excipientes e ingredientes activos (API), la optimización de las condiciones de mezcla continua y el monitoreo en tiempo real usando un espectrómetro microNIR y desarrollando modelos PLS. Las propiedades de los materiales demostraron su idoneidad para mezclado continuo con buenas características de flujo. La caracterización del sistema continuo incluyó la optimización de alimentadores gravimétricos, la velocidad del mezclador y los parámetros de operación del stream sampler, logrando la operación óptima en la línea continua. El modelo PLS permitió predicciones precisas de la concentración de API dando resultados de RMSEP, RSEP y bias bajos, lo que indicó un control robusto de la uniformidad de la mezcla y un desviación estándar relativa baja. El stream sampler fue evaluado además mediante simulaciones de método de elementos discretos (DEM), analizando el impacto de la velocidad de la rueda de paletas y la energía de cohesión de partículas en la dinámica de flujo y la reordenación interna. Los resultados mostraron que una mayor velocidad de la rueda de paletas redujo la retención de masa y el tiempo de llenado de partículas, mientras que un aumento en la energía de cohesión redujo las propiedades de flujo y la consolidación de partículas. Al final las simulaciones del stream sampler funciona como una herramienta que proporcionará resultados preliminares para optimizar el proceso de muestreo y explorar alternativas en el control de proceso de mezclado continuo.