Statistical techniques for testing batch to batch variability and accelerated testing

Abstract

The purpose of stability studies is to determine the shelf life of drug products. The period between the date of manufacture and expiration date of a given product is known as the shelf life, and consequently the shelf life indicates the period of time during which the consumer can expect the product to be safe and effective. A minimum of three batches is required to perform stability studies. If batch-to-batch variability is small then the batches can be analyzed as one batch, assuming that they come from a single population. This result is determined by testing the batches for equality of slopes and intercepts of the linear degradation rate. However, if a test shows that the batches cannot be combined, then the expiration date should be based on the minimum of the expiration dates obtained from analyzing each batch separately. This project presents ANCOVA (Analysis of Covariance), and the Indicator Variables method, both methods were used to identify and evaluate with the help of simulation techniques if multiple batches can be considered as coming from the same population. Initially it was thought that Indicator Variables would overcome ANCOVA but the simulation results indicate that ANCOVA is superior to Indicator Variables. It is then recommended to use ANCOVA to test variability between batches. Accelerated studies were also analyzed in this project. The drug investigated is stored under high temperatures to accelerate the degradation and thus allows the rate constants to be determined in a shorter period of time. Temperature is the most common acceleration factor used because its relationship with drug degradation is characterized by the Arrhenius equation.

El propósito de los estudios de estabilidad es determinar la vida útil de los productos farmacéuticos. El período comprendido entre la fecha de fabricación y fecha de vencimiento de un determinado producto se conoce como “shelf life”, y por tanto el “shelf life” indica el período de tiempo durante el cual el consumidor puede esperar que el producto sea seguro y eficaz. Un mínimo de tres lotes se requiere para realizar estudios de estabilidad. Si la variabilidad entre lotes es pequeña, entonces los lotes pueden ser analizados como un solo lote, presumiendo que provienen de una sola población. Este resultado se determina mediante pruebas entre los lotes para verificar igualdad de pendientes e interceptos de la línea de razón de degradación. Sin embargo, si la prueba muestra que los lotes no se pueden combinar, entonces la fecha de expiración debe basarse en el mínimo de las fechas de expiración obtenidos del análisis de cada lote por separado. Este proyecto presenta ANCOVA (Análisis de Covarianza) y el método de variables indicadoras, ambos métodos fueron utilizados para identificar y evaluar con la ayuda de técnicas de simulación si varios lotes pueden ser considerados como provenientes de la misma población. Inicialmente se pensó que el método de variables indicadoras iba a superar ANCOVA pero los resultados de la simulación indicaron que ANCOVA es superior al método de variables indicadoras. Así que se recomienda el uso de ANCOVA para probar variabilidad entre lotes. Estudios acelerados también se analizaron en este proyecto. La droga que se investiga es almacenada a altas temperaturas para acelerar la degradación y por tanto poder determinar las constantes de la reacción en un periodo de tiempo más corto. La temperatura es el factor de aceleración más comúnmente usado porque su relación con la degradación de la droga se caracteriza con la ecuación de Arrhenius.