Effect of operational and design parameters on the early stages of high shear wet granulation processes

Abstract

The development of new technologies, active ingredients and regulatory initiatives, has increased the need for a scientific understanding of the pharmaceutical manufacturing processes. In this context, solid dosage forms (i.e., tablets, capsules, etc.) receive special attention since they represent more than 66% of the medications in the market, due to their ease of administration, handling and production. This work is focused on the study of high shear wet granulation, a widely used intermediate operation in the production of solid dosage forms. The main objective is to contribute to the understanding of the effect of initial formulation conditions (i.e., hydrophobicity), operational parameters (i.e., impeller velocity), and design factors (i.e., impeller blade design) on the early stages of granule growth. The effect of the dry premixing stage in the initial wettability of hydrophobic formulations was studied. Results indicate that the concentration of the hydrophobic component and the applied premixing shear strain affect significantly the hydrophobic conditions of the formulation. They also suggest that the mixing mechanism of the hydrophobic ingredient should be taken into account in the design and analysis of these systems. Those findings were further explored carrying out an experimental design to study the high shear granulation of lubricated formulations. Although this is not a common practice in the industry, the results show that the addition of small amounts of lubricant can help as an internal controller of the granulation, decreasing the growth velocity and reducing the amount of over-granulated material. Another study was developed to determine the influence of the impeller velocity and blade angle on the granulation behavior. The analysis of the granulated material confirmed that both factors impact significantly the growth kinetics and can be used to modify the performance of a high shear granulation process. The data also allowed the generation of useful processing maps and dimensionless groups to describe the process. In general, this research provides scientific elements to analyze high-shear granulation processes and demonstrates the applicability of those elements in formulation and process design. Experimental conditions and data sets are also valuable for the development of theoretical models and simulations.

El desarrollo de nuevas tecnologías, ingredientes activos e iniciativas regulatorias ha aumentado la necesidad de entender científicamente los procesos de manufactura en la industria farmacéutica. En este contexto, las formas orales sólidas (tabletas, cápsulas, etc.) han recibido especial atención ya que representan más del 66 % de los medicamentos en el mercado, debido a la facilidad en su administración, manejo y producción. Esta investigación está enfocada en el estudio de la granulación húmeda de alto esfuerzo, que es una de las operaciones más importantes en la producción de formas de dosis sólidas. El objetivo principal es contribuir a comprender el efecto de condiciones iniciales de la formulación (i.e., hidrofobicidad), parámetros de proceso (i.e., velocidad del agitador) y factores de diseño (i.e., diseño de aspas del agitador) en las etapas iniciales del crecimiento del gránulo. Se estudió el efecto de la etapa de premezclado en la humectabilidad inicial de formulaciones hidrofóbicas. Los resultados indican que la concentración del componente hidrofóbico y el estrés aplicado durante la etapa de premezclado afectan significativamente las condiciones hidrofóbicas de la formulación. También sugieren que el mecanismo de mezclado del ingrediente hidrofóbico debe tomarse en cuenta en el diseño y análisis de estos sistemas. Las implicaciones de estos hallazgos fueron exploradas mediante de la ejecución de un diseño experimental cuyo objetivo era estudiar la granulación de formulaciones lubricadas. Aunque esta práctica no es común en la industria, los resultados demuestran que la adición de lubricante en bajas concentraciones puede ayudar como un controlador interno de la granulación, disminuyendo la velocidad de crecimiento y reduciendo la cantidad de material sobre-granulado. Otro estudio fue desarrollado para determinar la influencia de la velocidad del agitador y el ángulo del aspa en el comportamiento de la granulación. El análisis del material granulado confirmó que ambos factores impactan significativamente la cinética de crecimiento y pueden ser utilizados para modificar el desempeño de un proceso de granulación de alto esfuerzo. Los datos también permitieron la generación de mapas de procesamiento y grupos adimensionales útiles para describir el proceso. En general, esta investigación provee elementos científicos para analizar procesos de granulación de alto esfuerzo y demuestra la aplicabilidad de estos elementos en la formulación y diseño de dichos procesos. Además, las condiciones experimentales y los datos obtenidos son valiosos para el desarrollo de modelos teóricos y simulaciones.