Synthesis, characterization, cytotoxic activity and biological interactions of tungstenocene (lv) derivatives

Abstract

The design of medicinal compounds for cancer therapy is still a challenge. Organometallics offer a wide variety of promising anticancer drug candidates but this field is largely unexplored. This study has been focused on the development of modified tungstenocene complexes as new metal- based drugs, since little is known about them as anticancer agents. Four new complexes were synthesized in aqueous solution; [Cp2W(maltolato)]Cl, [Cp2W(ethylmaltolato)]Cl, [Cp2W(kojato)]Cl and Cp2W(malonate), their structures were elucidated and characterized by UV/Vis, IR, 1H-NMR spectroscopy, cyclic voltammetry and elemental analysis indicating that complexes contain bidentate ligands bound to W(IV), forming 5- and 6-membered chelating rings. Cytotoxic activity studies of the synthesized complexes were performed on HT-29 colon and MCF-7 breast cancer cells by MTT assay, where the new complexes showed higher cell inhibition (IC50 ~ 10-4 M) in comparison with tungstenocene dichloride (IC50 = 0.01 M) for HT- 29, whereas for MCF-7 all complexes showed inhibition concentrations of same order of magnitude (IC50 ~ 10-4 M).. The high solubility in water of the complexes should allow an easy transport into the cancer cell. Therefore, interaction studies were achieved with both human serum albumin and apo-transferrin proteins, to understand complexes delivery into the body and up to the cell. These studies were performed in Tris buffer solution at pH 7.4, using cyclic voltammetry and fluorescence techniques. The results suggest that there is an interaction, which is higher for new complexes than parent compound, based mainly in hydrophobic and electrostatic interactions. In conclusion, this study is the starting point for the development of new and promising tungstenocene (IV) derivatives as complexes with anticancer properties.

El diseño de compuestos medicinales contra el cáncer es un gran reto. Los compuestos organometalicos ofrecen una amplia variedad de candidatos a medicamentos anticáncer, pero todavía falta mucho por explorar en este campo. Este estudio ha sido enfocado en el desarrollo de complejos modificados de tungstenoceno como nuevos candidatos a fármacos basados en compuestos metálicos, debido a lo poco conocido de estos como agentes anticancerígenos. Cuatro nuevos complejos fueron sintetizados en medio acuoso; [Cp2W(maltolato)]Cl, [Cp2W(etilmaltolato)]Cl, [Cp2W(kojato)]Cl y Cp2W(malonato), sus estructuras fueron elucidadas y caracterizadas por espectroscopia UV/Vis, IR, 1H-NMR, voltametría cíclica y análisis elemental, indicando que los complejos contienen ligandos bidentados enlazados a W(IV), formando anillos quelatos de 5 y 6 miembros. Se realizaron estudios sobre la actividad citotóxica de los nuevos complejos usando el ensayo MTT en células cancerígenas del colon HT-29, y de seno MCF-7, donde los nuevos complejos mostraron una inhibición celular más alta (IC50 ~ 10-4 M) en comparación con el dicloruro de tungstenoceno (IC50 = 0.01 M) en las HT-29, mientras que las células de MCF-7, todos los complejos exhibieron concentraciones del mismo orden de magnitud (IC50 ~ 10-4 M). La alta solubilidad de los complejos en agua debe permitir un fácil transporte hacia el interior de las células cancerígenas. Por tanto, estudios de interacción fueron llevados a cabo con dos proteínas; albumina humana y apo-transferrina, con el fin de entender la transporte llevado a cabo hasta la célula. Estos estudios fueron realizados en buffer Tris a pH 7.4 usando las técnicas de voltametría cíclica y fluorescencia. Los resultados sugieren que existe una mayor interacción con los nuevos complejos en comparación con el dicloruro de tungstenoceno y esta interacción se basa principalmente en fuerzas hidrofóbicas y electrostáticas. En conclusión, este estudio es el punto de partida para el desarrollo de nuevos y prometedores derivados de tungstenoceno para actuar como complejos con propiedades anticancerígenas.