Real-time monitoring of pharmaceutical formulations within continuous process units for tablet manufacturing

Abstract

This dissertation describes the advancements in Process Analytical Technology (PAT) through developing and implementing strategies for real-time monitoring of drug concentrations in flowing powder blends, analyzing the powder flow behavior within continuous process units, and understanding the relationships among materials properties and process parameters. Three continuous process units for tablet manufacturing were studied in this dissertation: the tablet press feed frame, a transitional chute, and an innovative sampling interface. The feed frame was the first process unit studied. The feed frame is designed to feed the powder blends into moving dies using paddle wheels. In Chapter 3 of this dissertation, NIR spectroscopy was used to quantify the concentration in 3.0% w/w acetaminophen powder blends and track the powder flow dynamic within the feed frame. This study found that paddle wheel speed can be increased by up to 30% and the die disc speed can be decreased by up to 10% without affecting NIR spectroscopic model predictions. Likewise, the results demonstrated that paddle wheel speed has a significant effect on the powder wave behavior but does not affect the mass hold-up within the feed frame, while the die disc speed does not affect powder wave behavior, but significantly affects the mass hold-up. In Chapter 4, the drug concentration was evaluated at three-points of a continuous tablet manufacturing line via direct compaction: the feed frame, a transitional chute, and the tablets. The transitional chute was the second process unit studied. The chute consists of a stainless-steel pipe partially flattened to form a rectangular interface. This process unit was connected at the discharge of the continuous blender. This study demonstrated that the drug concentration of tablets could be predicted, with high accuracy, from the drug concentration of the powder blends within the feed frame. The mixing effect within the feed frame contributes to a 60% decrease in the relative standard deviation of the drug concentration compared to the chute. Variographic analysis demonstrated that the chute presents total sampling and analytical errors approximately five times higher than the feed frame. Chapter 5 presents the design, development, and characterization of a novel sampling interface for blend uniformity. The sampler device was designed based on the powder flow behavior within the tablet press feed frame, following the principles laid down in the Theory of Sampling. Two near-infrared (NIR) spectroscopic models were developed using powder blends with compressibility values less than 6% v/v. The NIR models were able to quantify drug concentration as low as 0.76% w/w and showed excellent results in linearity, accuracy, precision, and robustness. This study demonstrates that the sampler device presents low analytical and sampling errors while handling throughputs up to 45 kg/h, without significantly affecting the physical properties of powder blends. In Chapter 6, the sampler device was tested to monitor cohesive formulations with Carr’s Index higher than 35%. The sampler device was operated in combination with NIR spectroscopy to quantify ibuprofen concentrations between 1.5 and 4.5% w/w. NIR spectra also provided essential information to study the process dynamics within the sampler. The test blends were within specifications according to the requirements of European Pharmacopeia. Variographic analysis demonstrated that an increase in the blend compressibility leads to a slight rise in sampling errors within the sampler device. This study confirms that the device offers statistical robustness in evaluating blend uniformity with low analytical and sampling errors. This doctoral dissertation demonstrates the suitability of NIR spectroscopy as part of a PAT system to monitor blend uniformity in flowing powder. Likewise, this dissertation contributes to the understanding of the powder flow dynamics within three continuous process units. The results obtained from these studies can help in the design, development, implementation, and optimization of control strategies to ensure the critical quality attributes of the tablets.

Esta disertación describe los avances en la Tecnología Analítica de Procesos (PAT, por sus siglas en inglés) mediante el desarrollo e implementación de estrategias para el monitoreo en tiempo real de concentraciones de droga en mezclas de polvo fluidos, el análisis del comportamiento del flujo de polvo dentro de unidades de proceso continuas, y la comprensión de las relaciones entre las propiedades de los materiales y los parámetros del proceso. Tres unidades de proceso continuas para manufactura de tabletas fueron estudiadas en esta disertación: el alimentador de la tabletera (llamado feed frame), un canal transicional, y una innovadora interfaz de muestreo. El feed frame fue la primera unidad de proceso estudiada. El feed frame es diseñado para alimentar las mezclas de polvo en dados moviéndose usando ruedas de aspas. En el Capítulo 3 de esta disertación, la espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR, por sus siglas en inglés) fue usada para cuantificar la concentración en mezclas de polvo de 3.0% m/m acetaminofén y seguir la dinámica del flujo de polvo dentro del dispositivo de llenado de dados. Este estudio encontró que la velocidad de la rueda de paletas puede ser incrementada hasta un 30%, y la velocidad del disco de dados disminuida hasta un 10% sin afectar las predicciones de los modelos espectroscópicos de NIR. Asimismo, los resultados demuestran que la velocidad de la rueda de paletas tiene un efecto significativo sobre el comportamiento de onda del polvo, pero no afecta la masa retenida dentro del feed frame, mientras la velocidad del disco de dados no afecta el comportamiento de onda, pero afecta significativamente la masa retenida dentro del feed frame. En el Capítulo 4, la concentración de droga fue evaluada en tres puntos de una línea de manufactura continua de tabletas por compactación directa: el feed frame, un canal transicional, y las tabletas. El canal transicional fue la segunda unidad de proceso estudiada. El canal consiste de una tubería de acero inoxidable parcialmente aplanada para formar una interfaz rectangular. Esta unidad de proceso fue conectada en la descarga del mezclador continuo. Este estudio demuestra que la concentración de droga en las tabletas puede ser predicha, con gran exactitud, desde la concentración de droga de las mezclas de polvo dentro del feed frame. El efecto de mezclado dentro del feed frame contribuye a disminuir en 60% la desviación estándar relativa de la concentración de droga comparada con el canal. El análisis variográfico demostró que el canal presenta un error de muestreo y analítico total aproximadamente cinco veces mayor que el feed frame. El Capitulo 5 presenta el diseño, desarrollo y caracterización de una novedosa interfaz de muestreo para uniformidad de mezcla. El dispositivo de muestreo fue diseñado basado en el comportamiento de flujo de polvo dentro del feed frame, y siguiendo los principios bajos la teoría de muestreo. Dos modelos espectroscópicos de NIR fueron desarrollados usando mezclas de polvo con compresibilidades menores que 6% v/v. Los modelos fueron capaces de cuantificar concentraciones de droga tan bajas como 0.76% m/m y mostraron excelentes resultados en linealidad, exactitud, precisión y robustez. Este estudio demostró que el dispositivo de muestro presenta bajos errores analíticos y de muestro, mientras maneja flujos másicos de hasta 45 kg/h, sin afectar significativamente las propiedades físicas de las mezclas de polvo. En el Capítulo 6, se probó el dispositivo de muestreo para monitorear formulaciones cohesivas con un índice de Carr mayor que 35%. El dispositivo de muestreo fue operado en combinación con espectroscopia NIR para cuantificar concentraciones de ibuprofeno entre 1.5 y 4.5% m/m. Los espectros de NIR también proveyeron información esencial para estudiar la dinámica del proceso dentro del dispositivo. Las mezclas de prueba estuvieron dentro de especificaciones de acuerdo con los requerimientos de la Farmacopea Europea. El análisis Variográfico demostró que un incremento en la compresibilidad de la mezcla conduce a un leve incremento en los errores de muestreo dentro del dispositivo. Este estudio confirma que el dispositivo de muestro ofrece una robustez estadística en la evaluación de la uniformidad de la mezcla con bajos errores analíticos y de muestreo. Esta disertación doctoral demuestra la idoneidad de la espectroscopia NIR como parte de un sistema PAT para monitorear la uniformidad de la mezcla en polvos fluyendo. Asimismo, esta disertación contribuye a la comprensión de la dinámica del flujo de polvo dentro de tres unidades de proceso continuas. Los resultados obtenidos de estos estudios pueden ayudar en el desarrollo, implementación y optimización de estrategias de control para asegurar los atributos críticos de calidad de las tabletas.