Evaluation of sources of error in dynamic processes and material traceability in continuous pharmaceutical manufacturing through real-time spectroscopic analysis

Abstract

This dissertation focuses on the development of real-time spectroscopic methods to investigate the sources of variation in dynamic processes using variographic analysis and accomplish material traceability for continuous solids pharmaceutical manufacturing. In the first study, variographic analysis was investigated as a method to determine the sampling and analytical errors when the drug concentration of pharmaceutical powder blends is determined by near-infrared spectroscopy. Variograms provided an estimate of the process variance and the minimum possible error (MPE) defined as the sum of the total sampling error and the total analytical error under the specific sampling scenario. In this study, small total sampling and analytical errors were found. The MPE was 75–342 times higher for the 95.00 [% w/w] blends when compared to the short-term precision of the analytical NIR method. In the second study, the implementation of residence time distribution (RTD) methodology for in-process raw material traceability was realized. The residence time distribution models enabled material tracking through the continuous system. Mean residence time values between 1.49 to 1.91 minutes were obtained from the consecutive step changes of experiments. The maximum and minimum length of batch transition periods calculated were 0.30 and 0.44 minutes, respectively. The third set of collaborative studies describes implementing the theory of sampling and variographic analysis to evaluate the blending and sampling processes in continuous and batch manufacturing. The study reveals that the sampling realized in the FT-NIR interface in the chute of the pharmaceutical continuous manufacturing line assured a complete description of the sample heterogeneity. A variographic analysis was developed to evaluate the efficiency of the mixing procedures. The mixing procedure composed of a tumble and vibration blender presented a variogram with low variance and low sill. This result indicates low residual heterogeneity in the powder blends, a good state of mixing, and minimal process variation. In a second study, the tablet feed frame is evaluated as a sampling unit through variographic analysis. The results of variographic analysis showed variograms with reduced variances values and minimal changes of the sill. Low MPE values were found for the validation blends, indicating small sampling and analytical errors.

Esta disertación se centra en el desarrollo de métodos espectroscópicos en tiempo real para investigar las fuentes de variación en los procesos dinámicos utilizando análisis variográfico y lograr la trazabilidad de materiales para la fabricación farmacéutica de sólidos continuos. En el primer estudio, se investigó el análisis variográfico como un método para determinar los errores analíticos y de muestreo cuando la concentración de fármaco de mezclas farmacéuticas en polvo se determina mediante espectroscopia de infrarrojo cercano. Los variogramas proporcionaron una estimación de la varianza del proceso y el error mínimo posible (MPE) definido como la suma del error de muestreo total y el error analítico total en el escenario de muestreo específico. En este estudio, se encontraron pequeños errores de muestreo y analíticos totales. El error mínimo permitido fue de 75 a 342 veces mayor para las mezclas de 95,00 [% p/p] en comparación con la precisión a corto plazo del método analítico NIR. En el segundo estudio, se realizó la implementación de la metodología de distribución del tiempo de residencia (RTD) para la trazabilidad de la materia prima en proceso. Los modelos de distribución del tiempo de residencia permitieron el seguimiento del material a través del sistema continuo. Se obtuvieron valores medios de tiempo de residencia entre 1,49 y 1,91 minutos a partir de los experimentos de cambios de paso consecutivos. La duración máxima y mínima de los períodos de transición por lotes calculados fueron 0,30 y 0,44 minutos, respectivamente. El tercer conjunto de estudios colaborativos describe la implementación de la teoría de muestreo y análisis variográfico para evaluar los procesos de mezcla y muestreo en la fabricación continua y por lotes. El estudio revela que el muestreo realizado en la interfaz FT-NIR de la línea de fabricación continua farmacéutica aseguró una descripción completa de la heterogeneidad de la muestra. Se desarrolló un análisis de variográfico para evaluar la eficiencia de los procedimientos de mezcla. El procedimiento de mezclado compuesto por un mezclador de tambor y vibración presentó un variograma con baja varianza y bajo umbral. Este resultado indica una baja heterogeneidad residual en las mezclas de polvos, un buen estado de mezcla y una mínima variación del proceso. En un segundo estudio, el marco de alimentación de tabletas se evalúa como una unidad de muestreo mediante análisis variográfico. Los resultados del análisis de variográfico mostraron variogramas con valores de varianza reducidos y cambios mínimos del umbral. Se encontraron valores bajos de MPE para las mezclas de validación, lo que indica pequeños errores analíticos y de muestreo.