Design and analysis of an accelerated stability test for an in-vitro diagnostic product with lot-to-lot variation

Abstract

This work presents a research project performed in Abbott’s Diagnostics Division in Puerto Rico with the purpose of providing an empirical rather than a simulation based method for applying Arrhenius kinetics theory to a set of data gathered from an accelerated stability study of three lots for a quantitative immunoassay reagent kit (i.e. an in-vitro diagnostic product). Four models where developed to relate product content, time and temperature, and they where compared in terms of their ability to fit well the accelerated stability data, the significance of the model parameters considered, and their reliability for extrapolation purposes. These models included the Arrhenius classical approach, a polynomial function, and two nonlinear modifications of the Arrhenius life-temperature equation for a zero and first order kinetic reaction. The Arrhenius nonlinear model for a zero-order reaction was selected as the most appropriate to estimate degradation by means of an accelerated stability test since it provided relevant statistics and compliance with the underlying assumptions of the Arrhenius Life-Temperature relationship. Finally, a validation procedure was developed for the most appropriate model selected, which is based on prediction intervals to contain m individual future observations. This procedure could be used routinely to compare degradation patterns of future lots at elevated temperatures and conclude if the lots have similar degradation patterns as the previous good lots from where the prediction intervals where developed.

El siguiente trabajo presenta un proyecto de investigación realizado en la división de Diagnóstico de Abbott Puerto Rico, con el propósito de proveer un método empírico, contrario a uno simulado, para aplicar la teoría cinética de Arrhenius a un grupo de datos obtenidos mediante un estudio de estabilidad acelerada en tres lotes de reagente de un ensayo inmunológico cuantitativo (un producto de diagnóstico in-vitro). Cuatro modelos fueron desarrollados para relacionar contenido del producto, tiempo y temperatura, y todos ellos fueron comparados en términos de su capacidad para ajustar los datos, la relevancia de los parámetros del modelo considerado, y la habilidad para realizar extrapolaciones. Entre los modelos evaluados se encontraba el concepto clásico de Arrhenius, una función de polinomio, y dos modificaciones no-lineales de la ecuación de tiempo-temperatura de Arrhenius para reacciones cinéticas de cero y primer orden. El modelo no-lineal de Arrhenius para una reacción de cero orden fue seleccionado como el más apropiado para estimar degradación del producto basándose en un estudio acelerado de estabilidad, ya que provee análisis estadísticos relevantes y es capaz de cumplir con todas las presunciones que involucran la relación de vida y temperatura de Arrhenius. Finalmente se desarrolló un procedimiento de validación para el modelo seleccionado, el cual está basado en intervalos de predicción para contener m futuras observaciones individuales. Este procedimiento de validación puede ser utilizado rutinariamente con el propósito de evaluar los patrones de degradación de lotes futuros a temperaturas elevadas y concluir si estos lotes tienen patrones de degradación similares a previos lotes buenos con los cuales se determinaron los intervalos de predicción.