Síntesis y estudios mecanísticos de complejos de molibdenoceno: Interacción de agentes metálicos anti-cáncer con el transporte de proteínas

Abstract

Nuevos complejos organometálicos fueron sintetizados, partiendo del dicloruro de molibdenoceno (Cp2MoCl2) y cuatro ligandos: L-Acido ascórbico(L-AA), 6-o-palmitoil-L- acido ascórbico (PAA), Etil maltol y D-penicilamina, Los productos obtenidos fueron purificados y caracterizados por espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón (1H-NMR), infrarrojo (FT-IR), y análisis elemental, para elucidar su estructura. Estos complejos presentan estabilidad a pH fisiológico y tres de ellos son altamente solubles en agua, excepto el Cp2Mo(PAA), el cual es ligeramente soluble. La técnica de voltametría cíclica, (CV), se usó para determinar el comportamiento redox de los complejos sintetizados, en CH3CN mostrando comportamientos electroquímicos reversibles, y mayor estabilidad de estos complejos comparados con el compuesto de partida el dicloruro de molibdenoceno. Estudios similares se hicieron bajo condiciones fisiológicas, en amortiguador Tris-HCl a pH=7.4, donde el comportamiento redox de Cp2Mo(L-AA), Cp2Mo(PAA), y [Cp2Mo(etil maltol)]Cl, fue irreversible y para el complejo [Cp2Mo(D-penicilamina)]Cl fue reversible. Se estudio la interacción entre los complejos y la proteína Ubiquitina, por UV-VIS, voltametría cíclica (CV), fluorescencia, y dicroísmo circular(CD), encontrándose alguna clase de interacción. Las actividades citotóxicas de los complejos sintetizados, fueron investigadas en líneas celulares de cáncer de mama MCF-7 y de cáncer de colon HT-29 usando el ensayo MTT a 72 horas. El complejo Cp2Mo(PAA) mostró mayor actividad citotóxica con un valor del IC50 de 0.33 mM, seguido del Cp2Mo(L-AA) con un valor de 0.8 mM, el [Cp2Mo(etil maltol)]Cl con 1.60 mM, y el [Cp2Mo(D-penicilamina)]Cl con 1.78 mM. En cuanto a la línea celular de HT-29, el complejo de Cp2Mo(PAA) mostró un IC50 de 0.050 mM, siendo el más activo; seguido del Cp2Mo(L-AA), con un valor de IC50 de 0.55 mM y e[Cp2Mo(etil maltol)]Cl con 0.63mM. Incluir esta clase de ligandos en el dicloruro de molibdenoceno, mejoró sus propiedades antitumorales.

New organometallic complexes were synthesized, using molibdenocene dichloride as starting material (Cp2MoCl2) and four ligands: L-ascorbic acid (L-AA), 6-o-palmitoyl-L- ascorbic acid (PAA), ethylmaltol and D-penicillamine. The products obtained were purified and characterized by nuclear magnetic resonance spectroscopy of proton (1H-NMR), infrared (FT-IR), and elemental analysis, to elucidate the structure. These complexes exhibit stability at physiological pH, and three of them are highly soluble in water, except Cp2Mo(PAA), which is slightly soluble. Cyclic voltammetry (CV) was used to determine the redox behavior of the complexes in CH3CN, showing reversible electrochemical behavior and more stability when compared with molybdenoceno dichloride. Similar studies were performed under physiological conditions in Tris-HCl at pH = 7.4, where the redox behaviors of Cp2Mo(L- AA), Cp2Mo(PAA)and [Cp2Mo(ethylmaltol)]Cl, were irreversible and reversible for [Cp2Mo(D-penicillamine)]Cl. The binding interactions between ubiquitin Ub) and molybdenocene derivatives were monitored by UV-VIS, cyclic voltammetry (CV), fluorescence and circular dichroism (CD) and weak Ub-metal interactions were detected. The cytotoxic activities of the complexes were investigated in cancer cell lines MCF-7 breast and colon cancer HT-29 using the MTT assay at 72 hours. The complex Cp2Mo(PAA) showed higher cytotoxic activity with an IC50 value of 0.33 mM, followed by Cp2Mo(L-AA), with a value of 0.8 mM, the [Cp2Mo(ethylmaltol)]Cl with 1.60 mM, and [Cp2Mo(D-penicillamine)] Cl with 1.78 mM. As for the cell line HT-29, Cp2Mo(PAA) complex showed an IC50 of 0.050 mM, the most active, followed by Cp2Mo(L-AA), with an IC50 value of 0.55 mM and [Cp2Mo(ethylmaltol)]Cl with 0.63 mM. The inclusion this class of ligands in molybdenocene dichloride improves the anti-tumor properties of the corresponding derivatives.