Development of Blend Uniformity Determination Methodologies in Continuous Pharmaceutical Manufacturing Processes using Near- Infrared Spectroscopy

Abstract

Pharmaceutical companies are responsible for the development of their own blend uniformity specifications and guidelines to assure uniformity and homogeneity. Blend uniformity is a critical in the manufacturing of solid oral dosages due to patient safety. It is crucial that a patient receive the correct amount of drug needed for therapeutic effect. Drug product below or above the intended dosage can have deadly consequences to public safety. The establishment of process analytical technology resulted in new control strategies to control the amount of active pharmaceutical ingredient and ensure product quality through timely measurements. These studies will serve as a starting point for a guideline for blend uniformity method development in the pharmaceutical industry. The studies focused on the evaluation blend uniformity using near infrared spectroscopy: 1) the evaluation of the effect of high excipient content on the development of low drug content NIR calibration models. The physical properties of the blends had a more significant effect on the NIR spectra obtained, by affecting the baseline shift and band intensity of the spectra. 2)A blending method transfer from a research laboratory setting to a continuous manufacturing plant. The study showed the model was able to identify flow issues, identified as baseline shifts, that could be used to alert to problems in the powder bed that may warrant diversion from a production line. And finally, 3) the testing of an innovative sampling system based on the theory of sampling for flowing powder was successfully tested, as well as the sampling analytical errors for the material characteristics used were defined using variographic analysis. The three studies help determine possible specifications needed for the transfer of a blending method to a continuous manufacturing setting, provides innovative sampling method which can help in the estimation of the sampling and analytical errors involved in a process as well as characterize the intrinsic heterogeneity of the blends used and the challenges faced when determining blend uniformity at lower drug concentrations in pharmaceutical powders.

Las compañías farmacéuticas son responsables del desarrollo de sus propias especificaciones y guías de uniformidad de mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidad. La uniformidad de la mezcla es fundamental en la fabricación de dosis orales sólidas debido a la seguridad del paciente. El medicamento por debajo o por encima de la dosis puede tener consecuencias mortales para la seguridad pública. El establecimiento de modelos de calibración para la uniformidad de la mezcla dio como resultado nuevas estrategias y tecnologías para controlar la cantidad de ingrediente farmacéutico activo y garantizar la calidad del producto. Estos estudios servirán como punto de partida para una guía para el desarrollo de métodos de uniformidad de mezcla en la industria farmacéutica. Se realizaron tres estudios diferentes centrados en la uniformidad de la mezcla de evaluación: 1) la evaluación del efecto de la alta variación en contenido de excipientes en el desarrollo de modelos de calibración utilizando espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR) de bajo contenido de droga. Las propiedades físicas de las mezclas tuvieron un efecto más significativo sobre los espectros NIR obtenidos en términos de cambio de línea de base e intensidad de banda. 2) Transferencia de un método de mezcla de un laboratorio de investigación a una planta de manufactura continua. El estudio mostró que el modelo fue capaz de identificar problemas de flujo, mediante cambios de línea de base, que podrían usarse para alertar sobre problemas en el lecho de polvo que pueden justificar la desviación de una línea de producción. Y finalmente, 3) se probó exitosamente un sistema de muestreo basado en la teoría de muestreo para polvos en movimiento. Los errores analíticos y de muestreo para los materiales utilizado se estimaron mediante análisis variográfico. Los tres estudios ayudan a determinar las posibles especificaciones necesarias para la transferencia de un método de mezcla a un entorno de fabricación continua, proporciona un método de muestreo innovador que puede ayudar en la estimación de los errores analíticos y de muestreo involucrados en un proceso y los desafíos enfrentados al determinar la uniformidad de la mezcla a concentraciones bajas de fármacos en polvos farmacéuticos.