Blend uniformity and powder phenomena inside the continuous tumble mixer using experiments and DEM simulations

Abstract

The pharmaceutical industry is in the middle of a major transition regarding manufacturing where continuous operation is a central topic. One of these operations is powder mixing, which could arguably be the principal process in pharmaceutical drug manufacturing. Currently, this operation is performed in batch mode, with limitations such as sampling methodology, unknown process scale-up behavior, and limitations to apply control strategies. Pharmaceutical companies have been working on the implementation of continuous processes as an alternative to batch processes using the Food and Drug Administration (FDA) Process Analytical Technology (PAT) initiative. However, existing continuous mixers apply high shear to the materials causing problems in their flow properties. To solve this problem, at the pharmaceutical operations laboratory of University of Puerto Rico at Mayaguez a low shear continuous tumble mixer was developed. This mixer is based on the existent batch drum mixers and does not have screws or paddles that affect the materials properties. This study focused on mixing capabilities, and the powder phenomena inside the continuous mixer as a function of inlet flow rate, mixer rotation speed, feeding angle, and material properties using experiments and Discrete Element Method (DEM) simulations. Experimental results demonstrated that the mixer is capable of achieving good mixing levels based on the relative standard deviation of the outlet concentration. The mass hold-up and powder behavior were affected by the material properties and the operating parameters. A map of material compressibility index was developed to relate the effect of the material properties and operating conditions to the powder behavior inside the mixer. The regimes obtained were rolling, cascading, and cataracting, with the best uniformity results. The simulation results demonstrated that the main mixing mechanism is convection. Simulations also demonstrated that cohesion reduces the concentration variability due to higher mass hold-up, particle interactions, and mean residence time. Final blend uniformity was measured and a relationship with cohesion and collision frequency was found. Finally, a modification of the Froude number taking into account the effect of material properties was proposed and the flow regimes of the simulations were evaluated using this number.

La industria farmacéutica está en medio de una importante transición en relación a la manufactura, donde los procesos continuos son un tópico central. Una de estas operaciones es el mezclado de materiales particulados, que argumentalmente puede ser el proceso principal en la manufactura de drogas farmacéuticas. Actualmente, esta operación es realizada en procesos por tandas, modo que presenta algunas limitaciones, como la metodología de muestreo, procesos de escalamiento desconocidos y limitaciones para aplicar estrategias de control. Las compañías farmacéuticas han estado trabajando en la implementación de procesos continuos como una alternativa a los procesos por tandas usando la iniciativa PAT (Process Analytical Technology) de la Administración de Drogas y Alimentos, FDA por sus siglas en inglés. Sin embargo, los mezcladores continuos existentes aplican altos esfuerzos cortantes sobre el material que pueden causar problemas en sus propiedades de flujo. Para resolver este problema, se desarrolló en el laboratorio de operaciones farmacéuticas de la Universidad de Puerto Rico en Mayagüez un mezclador continuo tipo tómbola que aplica mínimos esfuerzos cortantes sobre el material. Este mezclador está basado en los mezcladores tipo tómbola por tandas y no tiene tornillos o aspas que afecten las propiedades del material. Este estudio se enfocó en las capacidades de mezclado y los fenómenos de flujo que ocurren dentro del mezclador como función del flujo de material alimentado, velocidad de rotación, ángulo de alimentación y propiedades del material, usando experimentos y simulaciones por el método de elementos discretos (DEM). Los resultados experimentales demostraron que el mezclador continuo tiene la capacidad de lograr un buen nivel de mezclado basado en la desviación estándar relativa de la concentración a la salida del mezclador. La acumulación dentro del sistema y el comportamiento del material fueron afectados por las propiedades del material y los parámetros de operación. Un mapa del índice de compresibilidad fue desarrollado para relacionar el efecto de las propiedades del material y condiciones de operación con el comportamiento del material dentro del mezclador. Los regímenes de flujo obtenidos fueron rodamiento, cascada y catarata, con los mejores resultados de uniformidad. Los resultados obtenidos usando simulaciones demostraron que el principal mecanismo de mezclado es convección. Las simulaciones también demostraron que la cohesión reduce la variabilidad en concentración debido a las altas acumulaciones, el incremento en la interacción de las partículas y el aumento en el tiempo de residencia promedio. La uniformidad de la mezcla a la salida del sistema fue medida y se halló una relación con la cohesión y la frecuencia de colisiones. Finalmente, se propuso una modificación al número de Froude que toma en consideración el efecto de las propiedades del material y los regímenes de flujo de las simulaciones fueron evaluados usando este número.