Reverse micelles in supercritical carbon dioxide for pharmacological applications: a spectroscopic characterization

Abstract

The aim of this research is to characterize microemulsions in supercritical (sc) CO2 using two spectroscopic techniques (UV-Vis and FT-IR) and apply the microemulsion approach to extract impurities from a pharmacological drug, hydroxy ethyl starch (HES). Nonionic pluronic (PL92, PL31, and P17R2), perfluorinated (Zonyl) and polyethylene glycols ethers (Gele) surfactants with known solubility in scCO2 have been used to form microemulsions. Aqueous solutions of pharmacological drugs (acetaminophen and imipramine HCl) have been added to the systems in an attempt to capture the polar solute in the core of the microemulsion formed in scCO2. The indicator (N,N,-dimethyl-4-nitroaniline) was used to characterize microemulsions with UV-Vis spectroscopy, due to its large solvatochromic shift. The maximum absorbance shifted to lower energy (red shift) due to the specific hydrogen bonding interactions when the polarizability/dipolarity (π*) of the solvent increased. The π* values for the five indicator-H2O-surfactant-scCO2 systems indicated the formation of a changing microenvironment as pressure increased, achieving values comparable to those of linear hydrocarbons. The higher π* values corresponded to P17R2-IndicatorH2O-scCO2 (from -0.22 to 0.05) at pressures and temperatures ranging 91-221 bar and 313-323 K, respectively. Compared to the other surfactants, P17R2 has demonstrated to be more stable, perhaps due to its structure (PPO-EO-PPO), which gives it more ability to trap H2O through stronger hydrogen-bonding interactions. The systems evaluated have shown to be solute sensitive. Even though the π* values suggested a constant water-like surrounding, different behaviors were observed for acetaminophen and imipramine HCl. This suggested different intermolecular interactions among the components that compromised the stability and performance of the surfactants. Data taken with this technique also provided the possibility to evaluate the systems through other parameters used to characterize the supercritical state, such as the local density augmentation, dielectric constant, and second virial coefficient. FT-IR spectroscopy was used to study the intermolecular interactions of microemulsions in scCO2. The effect of pressure and H2O addition to the systems was evaluated at 313 K. This effect was analyzed through the inspection of characteristic peaks that have been proven to be sensitive to micellization (e.g., the variation of the ratio CH2 asymmetric to CH3 symmetric stretching vibration, deformation around the CH3 asymmetric bending vibration, the C–O stretching, and the C=O region) and gave evidence of hydrogen bonding interactions. The formation of different hydration states was also used to characterize the microemulsions. The four (OH) regions evaluated (free, hydrogen bonded, non-hydrogen bonded, and monomeric H2O) denote the interactions with the hydrophilic portion of the surfactants. P17R2-Acetaminophen-H2O-scCO2 system showed the best performance with H2O loaded up to 4% prior to phase separation or destabilization. However, I can not assure a one-phase micellar system because the cloud point was only verified by visual inspection through the high-pressure cell. The values of water-to-surfactant molar ratio (W0) calculated showed variation with pressure and H2O addition. According to the low W0 values (W0 values (<15), it can be concluded that with Gele reverse micelles have been formed. Again, the performance of the surfactants was affected by the pharmacological drugs used in this study, which agrees with the UV-Vis spectroscopic conclusions. Microemulsions and other extraction strategies (pure scCO2 and cosolvents-scCO2) were applied in the extraction of ethylene glycol from HES. Two HES lots with different amounts of impurities were treated with scCO2, obtaining a 48% and 96% extraction. The 3-5 hours supercritical extraction processes were performed at 200 bar and 313 K. Based on extraction percentage, the performance of the cosolvent-scCO2 agrees with its dielectric constants. Since the extraction process is H2O-composition dependent, the formation of reverse micelles to trap the polar compounds (e.g., ethylene glycol, H2O) in the micelles core seemed to be adequate. With 75% extraction, Gele-scCO2 showed a solvent capacity comparable to polar modified acetonitrile-scCO2 system (87%) and higher than acetone-scCO2 (65%). Zonyl was able to trap H2O and hence the ethylene glycol. This was verified through the detection of the broad band situated around 3300cm-1 assigned to hydrogen bonded (OH). The low level composition did not destabilize the microemulsions formed in scCO2. This leads to the conclusion that these surfactants can be used to extract organic compounds in a ppm-level composition, through the formation of reverse micelles or microemulsion. This can be a useful application of commercial and non-expensive surfactants and an attempt to replace the use of environmentally undesirable and expensive organic solvents.

El propósito de esta investigación es caracterizar microemulsiones en CO2 supercrítico (sc) usando dos técnicas espectroscópicas (UV-Vis y FT-IR) y aplicar el método de microemulsiones para extraer impurezas de la droga farmacológica “hydroxyl ethyl starch” (HES). Surfactantes no iónicos plurónicos (PL92, PL31 y P17R2), perfluorinados (Zonyl) y éteres de glicol de polietileno (Gele), de solubilidad en scCO2 conocida se usaron para formar microemulsiones. Se agregaron soluciones acuosas de drogas farmacológicas (acetaminofen e imipramina HCl) al sistema para capturar el soluto polar en el núcleo de la microemulsión formada en CO2-sc. Se usó el indicador (N,N,-dimetil-4-nitroanilina) para caracterizar microemulsiones con espectroscopia UV-Vis por su gran desplazamiento solvatocrómico. La absorbancia máxima se desplazó a bajos niveles de energía (‘red shift’), debido a las interacciones de puente de hidrógeno, al aumentar la polarizabilidad/dipolaridad (π*) del disolvente. Los valores de π* obtenidos para los cinco sistemas indicador-H2O-surfactante-scCO2 indican la formación de un micro-ambiente cambiante con el aumento de presión, alcanzando valores comparables a los de hidrocarburos lineales. Los valores de π* más altos corresponden al sistema P17R2-indicador-H2O-scCO2 (de -0,22 a 0,05) a presiones y temperaturas variando de 91-221 bar y 313-323 K, respectivamente. Comparado con los otros surfactantes, el P17R2 demostró ser más estable, quizás debido a su estructura (PPO-EO-PPO) que le confiere mayor habilidad de atrapar H2O a través de interacciones fuertes tipo puente de hidrógeno. Los sistemas evaluados mostraron ser sensibles al soluto. Aunque los valores de π* sugieren entornos polares similares al H2O, se observaron comportamientos diferentes para acetaminofen e imipramina HCl, sugiriendo interacciones intermoleculares diferentes entre los compuestos que comprometen la estabilidad y el desempeño de los surfactantes. Los datos obtenidos con esta técnica permitieron evaluar los sistemas formados mediante otros parámetros usados para caracterizar el estado supercrítico, tales como el aumento en la densidad local, la constante dieléctrica y el segundo coeficiente de virial. Se usó espectroscopia infra-roja (FT-IR) para estudiar las interacciones intermoleculares de microemulsiones en scCO2. Se estudió el efecto de la presión y de la adición de H2O a los sistemas a una temperatura de 313 K. Se analizó mediante la inspección de picos característicos que son sensibles a la micelización (i.e., la relación de los modos de vibración asimétrica-simétrica de los grupos CH2 y CH3, la deformación alrededor de la vibración asimétrica CH3, la vibración de elongación C–O y la región de C=O), y dan evidencia de interacciones de puente de hidrógeno. La formación de diferentes estados de hidratación también se usó para caracterizar las microemulsiones. Las cuatro regiones evaluadas (H2O libre, H2O sin enlaces tipo puente de hidrógeno, con enlaces de puente de hidrógeno y H2O monomérica) denotan la interacción con la parte hidrofílica de los surfactantes. El sistema P17R2-acetaminofen-H2O-scCO2 tuvo el mejor comportamiento con cantidades de H2O de hasta un 4% antes que ocurra la separación de fases o desestabilización. Sin embargo, no se puede asegurar que se consiguió un sistema v de una fase micelar, ya que la inspección de la transparencia del sistema fue en forma visual a través de las ventanas de la celda de alta presión. Los valores de la relación molar de H2O a surfactante (W0) calculados, mostraron variación con la presión y la adición de H2O. De acuerdo a los pequeňos valores W0 (<15) alcanzados se puede considerar que solo con Gele se formaron micelas inversas. Nuevamente, el desempeño de los surfactantes fue afectado por la presencia de las drogas farmacológicas usadas en el estudio, lo cual concuerda con las conclusiones de la técnica UV-Vis. Las microemulsiones y otras estrategias de extracción (scCO2 puro y con cosolventes) se usaron en la extracción de glicol de etileno de HES. Dos lotes de HES con diferentes contenidos de impurezas se trataron con scCO2, obteniéndose un 48% y un 96% de extracción. El proceso de extracción supercrítica se llevó a cabo a 200 bar y 313 K por 3-5 horas. En base al porcentaje de extracción, la eficacia de los solventes varía de acuerdo con sus constantes dieléctricas. Debido a que el proceso de extracción depende del contenido de H2O, la formación de micelas inversas para atrapar compuestos polares (glicol de etileno y H2O) en el centro de las micelas parece ser un proceso adecuado. Con un 75% de extracción, el sistema Gele-scCO2 demostró tener una capacidad solvente comparable al sistema polar acetonitrilo-scCO2 (87%) y más alto que acetona-scCO2 (65%). El surfactante Zonyl fue capaz de capturar agua y por lo tanto glicol de etileno. Esto se verificó por detección de la amplia banda situada alrededor de 3300 cm-1 asignada a (OH). El bajo nivel de composición de H2O o compuesto orgánico no desestabiliza las microemulsiones formadas en CO2-sc. Esto lleva a la conclusión que estos surfactantes pueden ser usados para extraer compuestos orgánicos en una composición a nivel de ppm, mediante la formación de micelas inversas o microemulsiones. Esta puede ser una aplicación útil de surfactantes comerciales y baratos en un intento de reemplazar los solventes orgánicos tóxicos y costosos.